La diosgenina, también es útil en el Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los trastornos neurodegenerativos más comunes que se caracteriza por dificultad en el aprendizaje y disminución de la función cognitiva. Es una enfermedad en el que intervienen múltiples factores etiológicos y diferentes mecanismos etiopatogénicos. Sin embargo, a pesar del mayor conocimiento de esta patología, el mecanismo exacto por el que se desarrolla sigue siendo poco claro. Entre las hipótesis que se han propuesto, se encuentran la acumulación y depósito de proteína β-amiloide, la hiperfosforilación de la proteína Tau que genera ovillos neurofibrilares, la alteración del metabolismo energético, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la neuroinflamación.

La reducción de los depósitos de proteína β-amiloide se ha considerado como una de las principales estrategias en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Tohda y col. Informaron que la diosgenina puede mejorar significativamente la pérdida de memoria. Administrada a animales íntegros (ratones 5XFAD modificados genéticamente) mostraron una mejora en la adquisición y recuperación de la memoria espacial. Los autores proponen que la diosgenina se une al receptor de membrana 1,25D3-MARRS en las neuronas provocando un aumento en el crecimiento axonal y la expresión de proteína c-Fos. La acumulación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y el hipocampo disminuyó significativamente después del tratamiento con diosgenina, así como el número de axones degenerados y terminales presinápticas en las regiones que rodean las placas amiloides. Koh y col. en otro tipo de ratones transgénicos (Tg2576) informaron que la diosgenina puede mejorar múltiples tipos de lesiones cerebrales, en los que la acumulación de placas amiloides es inducida por neurotóxicos. Sus resultados demostraron que el número de placas amiloides y de células muertas en la capa de células granulares de la circunvolución dentada disminuyeron significativamente por el pretratamiento con diosgenina durante 21 días. Además, se encontró un aumento significativo en la expresión y concentración del factor de crecimiento nervioso (NGF) y se produjeron cambios en las vías de señalización de NGF, lo que sugiere que la diosgenina podría estimular la biosíntesis de NGF en múltiples tipos de daño cerebral.

Tohda y col. también descubrieron que el tratamiento con diosgenina disminuye la hiperfosforilación de la proteína Tau en la corteza y el hipocampo en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer.

Teper y col. identificaron y demostraron la efectividad del análogo de la diosgenina (22R,25R)-20α-spirost-5-en-3β-yl hexanoato, en líneas celulares PC12 (que se utilizan como modelo de diferenciación neuronal) sobre la neurotoxicidad inducida por los depósitos de proteína β-amiloide. En estudios posteriores, Lecanu et al. y Tillement et al. examinaron potenciales candidatos entre los derivados de diosgenina en modelos similares, concluyendo que la diosgenina y sus derivados ejercen su efecto neuroprotector al inhibir la formación de un grupo de proteínas neurotóxicas llamadas ligandos difusibles derivados del amiloide beta (ADDL). Un estudio posterior reveló que ese compuesto tiene un efecto directo sobre la función mitocondrial revirtiendo su deterioro al impedir la acumulación de amiloide en la mitocondria y reparar los mecanismos dañados por la propia enfermedad, lo que indica que los derivados de la diosgenina podrían tener potencial en la terapia contra la enfermedad de Alzheimer. Lecanu y col. también descubrieron que el efecto neuroprotector de este análogo está mediado por la disminución del nivel de fosforilación de tau, reduciéndose significativamente la neurodegeneración y atenuándose la pérdida de memoria y los trastornos cognitivos en un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer. Observaron también que la recuperación del deterioro cognitivo se acompaña de una reducción en la acumulación de amiloide en el hipocampo y que los derivados de la diosgenina tienen mayor o menor actividad en relación con las diferentes longitudes de las cadenas laterales de carbono en C3

Además de estos derivados de la diosgenina de origen natural, como el compuesto citado anteriormente, se han desarrollado una serie de conjugados de diosgenina-curcumina multifuncionales como neuroprotectores para combatir la enfermedad de Alzheimer, algunos de los cuales se han estudiado en células de neuroblastoma MC65. Su mecanismo de acción implica a la actividad antioxidante y a un efecto inhibitorio sobre la formación de la proteína β-amiloide. Además, la diosgenina puede actuar mejorarando y facilitando el acceso a la membrana celular de los conjugados, lo que sugiere que la diosgenina puede emplearse también para facilitar la acción de otros agentes terapéuticos bivalentes como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente, Yang et al. sintetizaron una serie de derivados de DG y evaluaron su efecto en el daño inducido tras la inyección de la proteína β-amiloide en células PC12 comprobando que mejoró el aprendizaje y las alteraciones de la memoria en ratones restaurando el daño celular, por lo que la estructura de alguno de estos compuestos tiene potencial para el desarrollo de nuevos fármacos frente a la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Parkinson es otro trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. El efecto protector de la diosgenina se ha evaluado en modelos murinos donde se ha visto que atenúa los déficits motores al suprimir la vía de señalización TLR4/NF-κB. Cai et al. ha sintetizado y evaluado el potencial neuroprotector del derivado conjugado diosgenina-isoleucina que mostró un papel neuroprotector en las células SH-SY5 dañadas al reducir la apoptosis y promover la angiogénesis.

Efectos cognitivos:

El estrés oxidativo está íntimamente asociado con la función cognitiva en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Chiu y col. reconocieron los efectos neuroprotectores del ñame rico en diosgenina en ratones con senescencia inducida por D-galactosa. El tratamiento con diosgenina durante 4 semanas restableció significativamente el aprendizaje y el deterioro de la memoria en ratones a partir de la sexta semana. El mecanismo está parcialmente mediado por un aumento en la actividad de enzimas antioxidantes endógenas. Turchan-Cholewo y col. describieron que la diosgenina puede mejorar el deterioro cognitivo asociado a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, se ha comprobado la capacidad de mejora en el aprendizaje y memoria de otro compuesto derivado de la diosgenina cuyo mecanismo podría estar asociado con mecanismos de autofagia a través de la regulación al alza de Rheb y la regulación a la baja de la señalización de mTOR, por lo que también podría tener beneficios en la mejora de la salud y en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

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